Entrevista

Células-tronco II: Linhas de pesquisa

Mayana Zatz é professora titular de Genética Humana e Médica do Departamento de Biologia do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo, coordenadora do Centro de Estudos do genoma Humano –IB –USP, presidente da Associação Brasileira de Distrofia Muscular e membro da Academia Brasileira de Ciências

celulas-tronco-GerMan101-destaque1Todos nós descendemos de uma célula-tronco resultante da fusão do espermatozoide com o óvulo. No início da divisão embrionária, enquanto essa célula se divide em duas, quatro, oito, dezesseis, todas conservam grande potencial para diferenciar-se em diversos tecidos. Esse potencial das células-tronco embrionárias, certamente, prestará serviço inestimável no tratamento de enfermidades crônicas, como as doenças cardiovasculares e neuromusculares, o mal de Parkinson, alguns tipos de câncer, diabetes e traumas da medula espinhal, por exemplo.

Pesquisas com células-tronco adultas provenientes do cordão umbilical já estão sendo realizadas em todo o mundo. É bom lembrar que, quando se faz um transplante de medula óssea, estão sendo utilizadas células-tronco. Essa aplicação não é motivo para discussões éticas ou religiosas, como ocorre com o uso das células-tronco dos embriões congelados nas clínicas de fertilização humana e que serão descartados um dia, porque não preenchem os requisitos básicos para serem implantados no útero ou porque o casal já teve os filhos que desejava.

Os entraves que esse tipo de pesquisa encontra no Brasil já foram superados na Inglaterra, Canadá, Austrália, Japão, Coreia do Sul, Israel. Na Coreia do Sul, as pesquisas avançam com rapidez, porque os cientistas contam com verba para fazê-las progredir e não há censura religiosa ou ética que impeça sua realização.

POTENCIAL DAS CÉLULAS-TRONCO

Drauzio  O que já se sabe sobre o potencial das células-tronco?

Mayana Zatz – As células-tronco, principalmente as embrionárias encontradas em embriões de até 14 dias, têm o potencial de formar todos os 216 tecidos do nosso corpo. Acredito que essa potencialidade será fundamental para os transplantes e o futuro da medicina regenerativa.

As pessoas não devem pensar, porém, que as células-tronco embrionárias sejam solução para resolver todos os problemas de saúde. Entre o desenvolvimento da pesquisa e sua aplicação no tratamento de doenças, existe um tempo difícil de determinar, e ninguém está autorizado a sair por aí, injetando células-tronco sem saber como elas se comportarão no organismo humano.

No Brasil, a partir do momento em que a lei for sancionada pelo presidente da república e os comitês de ética aprovarem as pesquisas, o primeiro desafio será aprender com elas que segredo escondem e qual a receita para fabricar determinado tecido. Como seu potencial de diferenciação é gigantesco, se forem injetadas diretamente num corpo, perde-se o controle, porque é impossível prever em que tecido vão diferenciar-se. Por isso, deverão ser injetadas com o compromisso pré-estabelecido de ser osso ou de ser sangue, por exemplo.

Drauzio – Há uma discussão muito grande, veiculada na imprensa leiga, sobre o uso de células-tronco maduras retiradas dos adultos ou do sangue cordão umbilical e o uso de células-tronco embrionárias. Você poderia explicar a diferença que existe entre elas?

Mayana Zatz – As pessoas continuam tendo células-tronco no corpo depois de adultas. As existentes no sangue do cordão umbilical, na placenta e na medula óssea são células adultas, maduras, que já se diferenciaram muito e sua capacidade de formarem tecidos diferentes do tecido sanguíneo é questionável, limitada.

Como se tem certeza de que as células-tronco adultas são capazes de regenerar vasos sanguíneos e células do sangue, há muito tempo estão sendo usadas nos transplantes de medula óssea para tratamento de doenças como leucemias, anemias e talassemias. Hoje, está ficando evidente que o sangue do cordão umbilical é melhor do que a medula óssea para fornecer células-tronco adultas, mas o potencial que têm para gerar diferentes tecidos é ainda desconhecido.
Muitas pessoas dizem que as células-tronco adultas são melhores do que as embrionárias, e eu lhes pergunto como podem fazer tal afirmação, se ninguém conseguiu ainda pesquisar as embrionárias. Até nos países do Primeiro Mundo, onde isso é permitido, as pesquisas estão apenas começando.

LINHAS DE PESQUISA

Drauzio – Entre as linhas de pesquisa que estão sendo conduzidas nessa área, quais você considera mais promissoras?

Mayana Zatz – Particularmente, tenho interesse nas pesquisas que se voltam para as doenças neuromusculares, porque são com elas que trabalho. Estudos feitos em modelos animais sugerem ser possível fabricar músculos, partindo de células-tronco. Se isso ficar provado, os portadores de doenças em que ocorre a degeneração dos músculos, como é o caso da distrofia muscular, serão muito beneficiados.

Não se pode deixar de mencionar um estudo americano recente mostrando que as células-tronco embrionárias humanas são capazes de diferenciar-se em neurônios, o que abre um leque de perspectivas imenso para o tratamento das doenças que afetam os neurônios cerebrais e para as pessoas paraplégicas ou tetraplégicas que precisam recuperar o tecido da medula óssea.

Drauzio – Quando você diz que as células-tronco embrionárias podem ter a capacidade de fabricar novos neurônios, as perspectivas que se abrem são incalculáveis. De que meios dispomos para fazer as células-tronco caminharem nessa direção?

Mayana Zatz – Existem fatores de diferenciação já conhecidos. São substâncias colocadas num meio de cultura que dirigem a diferenciação de uma célula-tronco indiferenciada para determinado tecido. Se a cultura for de neurônios ou de músculos, ao se dividirem, essas células estarão liberando substâncias específicas de músculos ou de neurônios, que vão ser muito importantes para a célula-tronco diferenciar-se em tecido neural ou muscular.

Outra linha de pesquisa que está sendo testada por vários grupos, inclusive pelo nosso, chama-se co-cultura e consiste em desenvolver, por exemplo, uma cultura de células musculares e outra de células-tronco e colocar as duas para crescerem juntas. Nessa técnica, existem dois fatores a considerar. O primeiro é a proximidade. Em contato com a célula muscular, a célula-tronco recebe um sinal para diferenciar-se em músculo. O outro fator é que o músculo, ao dividir-se, libera substâncias específicas do tecido muscular naquele meio que induzem a diferenciação da célula-tronco.

Esse trabalho é extremamente complexo. Como há meios de cultura específicos para músculos e outros específicos para células-tronco, é preciso encontrar os que sejam bons para os dois tipos de células. São receitas que seguimos e vamos testando até conseguir chegar ao ponto ideal.

Drauzio – Basicamente, esses fatores de crescimento são liberados pelas células e induzem sua multiplicação. Por isso, uma célula muscular divide-se em duas musculares e não em células ósseas. Por quê? 

Mayana Zatz – Ninguém sabe o que determina esse processo no nosso corpo. Desconhecemos por que, na fase de blastocisto, uma célula-tronco pluripotente vira duas, que viram quatro, que viram oito e assim sucessivamente até chegar o momento em que começam a diferenciar-se nos diversos tecidos. O que se sabe é que, uma vez diferenciadas, as células-filhas permanecem com determinada característica. Se for filha de osso, continuará sendo célula óssea; se for filha de músculo, será célula muscular dali em diante, porque dentro da célula diferenciada só se expressam os genes importantes para aquele tecido. Todos os outros são silenciados.

CONTROLE DA DIFERENCIAÇÃO

Drauzio – Em meio de cultura, isso é fácil de entender. Você quer que uma célula-tronco se transforme em músculo, coloca-a na vizinhança de células musculares ou seleciona os fatores liberados durante a divisão das células musculares e os põe em contato com as células-tronco. Mas, no organismo, existem um sem-número de proteínas diferentes na circulação Vamos dizer que a pessoa tenha sofrido um infarto. Uma área de seu músculo cardíaco entrou em necrose e morreu. Nesse caso, ela receberá uma pequena cultura de células-tronco para repor a musculatura perdida. Essas células vão sofrer influência não só das células musculares cardíacas, mas de todas as proteínas que circulam no sangue. Como controlar essa exposição? 

Mayana Zatz – Como as proteínas vão interferir nesse processo é uma pergunta muito importante e para a qual ainda não temos resposta. Não se sabe, também, qual seria o sinal que o músculo ou o órgão doente enviaria para a célula-tronco encarregada de regenerá-los. A única certeza é que no nosso organismo existem células-coringa que desempenham essa função.

Por isso, as pesquisas em andamento utilizando células-tronco para tratar pacientes cardíacos são fundamentais, pois nos ajudarão a elucidar muitas questões. Por enquanto, só se sabe que as células-tronco retiradas da medula óssea do próprio paciente provavelmente serão capazes de melhorar a circulação. Agora, se serão capazes de formar novas células cardíacas ainda terá de ser provado. É importante dizer também que a técnica de autotransplante não serve para portadores de doenças genéticas, uma vez que suas células, todas elas, carregam o defeito que causou o problema.

Drauzio  A primeira pesquisa com células-tronco surgiu na década de 1930. Trabalhando com embriões de sapo, um cientista pegou duas células é fez a seguinte pergunta: “Se eu separar essas duas células, qual será o papel de cada uma delas? Será que cada uma dará meio girino?”. Quando separou as duas células, porém, descobriu que cada célula tinha potencial para formar um animal inteiro. Apesar dessa constatação, existe alguma evidência experimental de que a célula-tronco possa formar um tipo de tecido com mais eficiência do que formaria outros? 

Mayana Zatz – Não sei se existe resposta para essa pergunta. O que sei é que a célula-tronco embrionária tem a capacidade de diferenciar-se muito rápido. Precisa ser pajeada o tempo todo porque, de repente, pode transformar num tecido que não se quer. Se existe preferência por algum tecido, ainda vai levar tempo para descobrir.

PACIENTES BENEFICIADOS

Drauzio – Na sua opinião, nessa fase inicial das pesquisas, quais serão os pacientes que mais se beneficiarão com o uso de células-tronco? 

Mayana Zatz – Tenho muita esperança de que as células-tronco ajudem no tratamento das doenças neuromusculares e neurovegetativas, nas quais ocorre uma degeneração natural do músculo. Se pensarmos que elas estão no nosso organismo para reparar algum problema ou deficiência, é natural acharmos que possam dirigir-se ao músculo que passa por processo degenerativo e emite uma série de sinais para atraí-las a fim de que recuperem ou substituíam o tecido danificado.

Um caso descrito na literatura mostra que isso é possível e abre uma esperança enorme para o tratamento dessas doenças. Estudando o caso de um garoto de 16, 17 anos, portador de uma forma de doença neuromuscular intermediária entre a forma grave de Duchenne e outras mais leves, mas que ainda conseguia caminhar, os médicos descobriram que ele era portador de uma mutação genética característica da forma grave da distrofia de Duchenne, cujos pacientes deixam de andar por volta dos dez anos. Em busca de uma explicação, a única coisa diferente que acharam na história desse menino para justificar a evolução mais benigna da doença era ter recebido, aos dois anos, um transplante da medula óssea de seu pai, porque tinha uma síndrome de imunodeficiência. A hipótese levantada, então, foi que algumas das células da medula paterna haviam-se alojado no músculo e produziram a proteína que estava faltando. Como o problema primário tinha aparecido na medula, a grande maioria alojou-se nesse órgão, mas sobraram algumas que se localizaram no músculo. A expectativa é que todas poderiam ter parado no músculo que estava degenerando, se o problema de medula não existisse.

Drauzio – O que você chama de doenças neuromusculares?

Mayana Zatz – São mais de 50 doenças. Existe um grupo chamado de distrofias musculares, que se caracteriza pela degeneração progressiva do tecido muscular, provocada por um defeito genético que resulta na falta de proteínas essenciais para o músculo. Nas formas graves da doença, as crianças param de andar aos dez, doze anos de idade. Nas formas que se manifestam na idade adulta, os pacientes começam a apresentar esse sintoma aos 30, 40, 50 anos.
Em algumas dessas doenças, a fraqueza muscular é o efeito secundário de uma alteração no neurônio motor. O problema não está no músculo que acaba degenerando, porque o neurônio que deveria enervá-lo não o faz de maneira adequada.

Drauzio – Temos recebido uma quantidade enorme de perguntas a respeito da utilização de células-tronco em pacientes que ficaram paraplégicos ou tetraplégicos depois de um acidente. De que maneira esse problema poderia ser reparado com o uso de células-tronco?

Mayana Zatz – Acho que será possível refazer a medula que foi lesada num acidente. Agora, como isso vai ser feito ainda não temos ideia ainda. Minha impressão é que será mais difícil reparar as lesões mais antigas, porque já estão cicatrizadas. Talvez, uma possibilidade seja refazer a lesão para que atraia as células-tronco para formarem novos neurônios. O caminho a percorrer é longo, mas acredito nos resultados. No entanto, as pessoas precisam entender que as pesquisas não devem ser confundidas com possibilidade de tratamento.

Drauzio – Você insiste em que nem todas as doenças poderão ser tratadas com células-tronco. Alzheimer e mal de Parkinson incluem-se nessa categoria?

Mayana Zatz – Provavelmente, as células-tronco beneficiarão os portadores do mal de Parkinson, na medida em que possam substituir os neurônios que deixaram de fabricar dopamina.

O mesmo não acontece com Alzheimer, uma doença causada pelo depósito de placas amiloides entre os neurônios. Como elas interferem na circuitaria, os neurônios deixam de comunicar-se uns com os outros e atrofiam, dando lugar à perda cognitiva e aos outros sintomas da doença.

Não permitir que as placas se acumulem ou que se formem parece ser a solução para prevenir ou tratar a doença de Alzheimer. Trabalho publicado há pouco tempo com camundongos geneticamente criados para desenvolver uma forma de Alzheimer mostrou que é possível recuperar os neurônios, principalmente os mais jovens, ministrando anticorpos que impeçam a formação das placas ou ajudem a dissolvê-las.